尊龙凯时人生就是博

编者按

医药创新，造福患者。但很多人也许不知道，一款创新药从研发到上市，往往要十年甚至数十年的漫漫求索路。举国欢庆之际，我们为祖国庆生，也同样向中国医药科研工作者致敬，为国产创新药发展进步点赞。今日起，尊龙凯时人生就是博医药微信公众号推出全新栏目《创新之路》，我们希望通过讲述国产创新药诞生背后的故事，展现中国科研工作者担当和作为，营造创新发展良好氛围，并为我国医药创新实践提供一份思考的力量。

中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂、尊龙凯时人生就是博医药1类新药达尔西利（艾瑞康®）上市近两年来，为数万中国HR阳性晚期乳腺癌患者带去治疗新希望。达尔西利守护患者生命健康背后，是一条怎样的自主研发之路？近日，上海尊龙凯时人生就是博研发中心副总经理李心博士受《肿瘤瞭望》邀请，详细解读了达尔西利临床前的研发历程^[1]。

前言

2013年4月，全球首个CDK4/6抑制剂哌柏西利获得FDA突破性疗法认定，2015年获FDA批准上市。CDK4/6抑制剂改变了HR阳性乳腺癌的治疗格局，显著提高晚期患者的生存获益。然而，直至2018年，CDK4/6抑制剂才被引入中国，晚国际三年。

中国的新药研发虽起步较晚，但中国学者的探索从未停歇，并在不断追赶。2013年，中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂达尔西利（SHR6390）正式立项。结合中国人群特点，以临床需求为导向，中国学者开始专研CDK4/6抑制剂的药物结构优化，通过创新性引入哌啶基团，消除谷胱甘肽捕获效应，降低潜在患者肝脏安全性风险。

历时8年，2021年12月，达尔西利在国内获批上市，成为中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂，后被纳入国家医保目录。2023年6月，达尔西利获批第二个适应症，为中国晚期乳腺癌患者带来更多治疗希望。达尔西利“十年磨一剑”的研发心路，是中国创新药探索与发展的缩影。

优化结构设计，为患者带来更多获益

既往同类CDK4/6抑制剂都有对苯二胺结构。在肝脏中，对苯二胺很容易被细胞色素CYP450氧化，并与肝脏中大量富集的谷胱甘肽发生不可逆的加成反应，即谷胱甘肽捕获效应（图1）。然而，这种加成物在肝脏中大量的产生和蓄积可能引发一定程度的肝毒性。

图1. 电子等排体替换引入哌啶基团消除谷胱甘肽捕获效应

达尔西利在项目立项之初，研发者就希望能够降低药物的肝毒性。在结构设计中，通过经典的电子等排体替换引入哌啶基团，从而有效地消除谷胱甘肽捕获风险（图1），这成为了达尔西利最大的设计亮点之一。临床相关研究中，可以看到达尔西利相关的3～4级AST升高的发生率仅为0.4%，3～4级ALT升高的发生率甚至为0。

达尔西利的第二个亮点是具有高体外活性，以及高CDK家族选择性——对靶点CDK4/6强效抑制的同时，对CDK1、2、9的选择性几乎都达到1000倍以上（表1）。据报道，很多药物分子的胃肠道毒性与CDK9的抑制密切相关，达尔西利对CDK9几乎无抑制作用（表1），因此，其预期胃肠道毒副反应较弱，在临床研究中也得到了验证。

表1. 达尔西利对CDK家族的选择性抑制

系列研究数据，为临床应用打下良好基础

在临床前的动物实验中，达尔西利表现出较好的抑瘤效果，而且剂量效应明显。临床前研究显示，大鼠和犬体内，升高药物剂量时，达尔西利血药浓度随之升高（表2）。与血浆的药物浓度相比，达尔西利在肿瘤组织中的分布比例更高。这些良好的药代吸收特性为其毒理评价与药效模型评价都打下坚实的基础。

表2. 达尔西利在大鼠和犬的药代吸收

这些特性在DAWNA-1[2]和DAWNA-2[3]两项研究中也有体现。DAWAN-1研究是一项在既往内分泌治疗进展的HR+的晚期乳腺癌开展的Ⅲ期随机对照研究，对比了达尔西利联合氟维司群与单药氟维司群的疗效，结果显示，PFS延长9.4个月（16.6 vs. 7.2个月），HR=0.50，降低了50%的疾病进展风险，展现了达尔西利联合氟维司群在二线治疗的重要地位（图2）。该结果已经发表在《自然医学》（Nature Medicine，影响因子82.9）。

图2. 无进展生存期的Kaplan-Meier分析（DAWNA-1研究）[4]

评估达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性的DAWNA-2研究也获得了令人鼓舞的结果，PFS延长了12.4个月（30.6 vs. 18.2个月），HR=0.51，降低了49%的疾病进展风险（图3），DAWNA-2研究刷新了CDK4/6抑制剂联合非甾体类芳香化酶抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的PFS和ORR记录，为药物的临床应用提供了强有力的循证证据。该结果已经于2023年5月在线发表在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology，影响因子51.1）。

图3. 无进展生存期的Kaplan-Meier分析（DAWNA-2研究）

此外，达尔西利具有良好的广谱激酶选择性。研究结果显示，达尔西利的hERG抑制比较弱（表3）、心脏毒性比较小、QTC延长少见。此外，由于达尔西利常和其他药物联合使用，研究者密切关注其药物相互作用（drug and drug interaction，DDI）风险，发现达尔西利对3A4M、3A4T底物抑制作用比较弱（表3），意味着达尔西利的DDI风险比较低。

表3. 达尔西利对广谱激酶的选择性（抑制率数据）、hERG抑制数据和DDI效应

从2013年首次探索出SHR6390分子，到2021年12月达尔西利在国内正式获批上市，再到今年6月获批第2个适应证，达尔西利面市背后是研发学者们十年如一日的刻苦钻研和大胆创新，凝聚了众多科学家、研究者的智慧和心血。达尔西利的药物研发之路与获批历程，也是中国创新药发展的一个缩影，体现着中国研发实力的提高。随着未来科研水平的不断提升，我们相信将有更多的国产新药好药造福人类。

来源：《肿瘤瞭望》编辑部

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参考资料：

[1].http://mp.weixin.qq.com/s/YmXTSFV-Izsc2V8J9KOTMA[2].XU B, ZHANG Q, ZHANG P, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial [J]. Nature medicine, 2021, 27(11): 1904-9.

[3] .ZHANG P, ZHANG Q, TONG Z, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2023, 24(6): 646-57.

[4] ZHANG P, ZHANG Q Y, HU X, et al. 229P Dalpiciclib plus fulvestrant in HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC): Updated analysis from the phase III DAWNA-1 trial [J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S642-S3.