2023-10-09
尊龙凯时人生就是博创新药达尔西利联合吡咯替尼晚期乳腺癌研究荣登《自然》子刊
近日，尊龙凯时人生就是博医药创新药达尔西利联合吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅱ期探索性研究正式在线发表于Nature Communications（IF：16.6），该研究由河南省肿瘤医院闫敏教授发起。结果显示1：达尔西利联合吡咯替尼双口服方案治疗HER2阳性、任意HR状态的晚期一/二线乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）达70%，中位无进展生存期（mPFS）为11.0个月，安全性可控。该结果展示了达尔西利联合吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效，提示达尔西利在HER2阳性乳腺癌中的治疗潜力，为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。
研究背景
Cyclin D-CDK4/6轴在细胞周期中发挥着关键作用，其调节异常是乳腺癌生物学的重要机制之一2。CDK4/6抑制剂通过抑制CDK/Cyclin复合物激酶的活性阻断细胞周期，已被证实能有效治疗激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌3。而在HER2阳性乳腺癌中，CDK4/6同样是引人瞩目的靶点，它位于HER2信号通路的下游，促使肿瘤对抗HER2靶向治疗耐药4。已有研究发现，HER2阳性可致CDK4/6活性水平显著提高，这提示HER2阳性乳腺癌或能对CDK4/6抑制剂产生应答5。同时有临床前研究指出，CDK4/6抑制剂能抑制耐药及非耐药HER2阳性乳腺癌细胞系，并推迟HER2驱动的乳腺癌复发6。此外，动物实验发现，CDK4/6抑制剂能使肿瘤对抗HER2治疗增敏，并与抗HER2治疗产生协同作用4、6。临床试验已证实了CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗在HR阳性、HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效7、8，但该组合是否能使所有HER2阳性乳腺癌患者获益，这仍需进一步探索。
达尔西利是尊龙凯时人生就是博医药自主研发的高度选择性小分子CDK4/6抑制剂，因其在III期随机试验（DAWNA-1）中表现出的出色疗效和可控安全性，在中国获批治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌9。吡咯替尼是尊龙凯时人生就是博医药自主研发的靶向HER1、HER2、HER4的口服不可逆pan-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），PHEOBE10和PHENIX11研究已证实了其疗效，该药已在中国获批治疗HER2阳性晚期乳腺癌12。HR阳性、HER2阳性乳腺癌细胞系及动物模型显示，达尔西利与吡咯替尼双药组合可增强抗肿瘤作用。本研究旨在探索该双口服方案在无化疗或内分泌治疗的情况下在HER2阳性、任意HR状态晚期乳腺癌患者中的应用。
研究设计
本研究是一项单臂、单中心II期临床试验。主要入排标准为：组织学确认的HER2阳性晚期乳腺癌；既往晚期阶段接受过不超过1个系统治疗方案；至少有一个符合RECIST1.1标准的可测量病灶；患者既往可接受过曲妥珠单抗治疗；排除有临床症状的脑转移患者。入组受试者接受达尔西利（125mg/d口服21天、间隔7天）联合吡咯替尼（400mg/d连续口服）治疗，每28天为一个周期，治疗直至疾病进展、不可接受的毒性、死亡、撤回知情同意或研究判断需结束治疗的其他情况。研究主要终点为ORR，次要终点为PFS、总体生存（OS）和安全性。
研究结果
共计41例患者入组研究并接受了至少一次研究治疗，1例患者因不符合入排标准而被剔除出疗效分析。截至2023年5月9日，疗效分析集中的受试者接受了中位值25.9个月的随访，ORR达70%，CBR为75.0%，中位缓解持续时间为15.8个月。
图1. 肿瘤缓解情况
受试者的mPFS为11.0个月，12个月PFS率为44.7%。OS数据尚未成熟，预估的12个月和18个月OS率分别为90.0%和82.5%。研究整体安全性可控，无新的安全性信号。
图2. 无进展生存
非预设的事后亚组分析显示，HR阴性（81.8% vs 55.6%）和曲妥珠单抗敏感（80.0% vs 53.3%）的受试者ORR有更高的趋势，其PFS也趋于更长（分别为19.3 vs 9.1个月，和12.9 vs 9.1个月）。在13例基线具有无症状脑转移的患者中，整体ORR为84.6%，mPFS为11.0个月。
研究结论
在HER2阳性、任意HR状态的晚期乳腺癌前线治疗中，达尔西利联合吡咯替尼显示了出色的疗效和可控的安全性，即使是具有无症状性活动性脑转移的患者也可获益。这一全口服方案为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了另一种方便的用药选择。此外，该研究结果提示了CDK4/6抑制剂在（包括HR阴性、HER2阳性在内的）乳腺癌中的新的探索方向。
参考文献：
1.Min Y, et al. Dalpiciclib and pyrotinib in women with HER2-positive advanced breast cancer: a single-arm phase II trial. Nat Commun 14, 6272 (2023).
2.Spring LM, et al. Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors for hormone receptor-positive breast cancer: past, present, and future. Lancet 395, 817-827 (2020).
3.George MA, et al. Clinical and Pharmacologic Differences of CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer. Front Oncol 11, 693104 (2021).
4.O'Sullivan CC, et al. The emerging role of CDK4/6i in HER2-positive breast cancer. Ther Adv Med Oncol 11, 1758835919887665 (2019).
5.Sinclair WD, et al. The Effects of HER2 on CDK4/6 Activity in Breast Cancer. Clin Breast Cancer 22, e278-e285 (2022).
6.Goel S, et al. Overcoming Therapeutic Resistance in HER2-Positive Breast Cancers with CDK4/6 Inhibitors. Cancer Cell 29, 255-269 (2016).
7.Tolaney SM, et al. Abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive, HER2-positive advanced breast cancer (monarcHER): a randomised, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology 21, 763-775 (2020).
8.Spring LM, et al. Phase 1b clinical trial of ado-trastuzumab emtansine and ribociclib for HER2-positive metastatic breast cancer. NPJ Breast Cancer 7, 103 (2021).
9.Xu B, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med 27, 1904-1909 (2021).
10.Xu B, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 22, 351-360 (2021).
11.Yan M, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Transl Breast Cancer Res. 1, 13 (2020).
12.Li X, et al. Discovery and development of pyrotinib: A novel irreversible EGFR/HER2 dual tyrosine kinase inhibitor with favorable safety profiles for the treatment of breast cancer. Eur J Pharm Sci 110, 51-61 (2017).